(세브란스 제공)

상피세포성장인자수용체(EGFR) 돌연변이 비소세포폐암 환자에게서 MET 유전자로 인해 내성이 생겼을 때 항체약물접합체 투약 효과를 밝힌 연구 결과가 나왔다. 연세암병원 폐암센터 임선민 교수, 연세의대 의생명과학부 윤미란 교수 연구팀은 MET 유전자로 인해 내성이 발생한 EGFR 돌연변이 비소세포폐암에서 새로운 항체약물접합체를 투약했을 때 내성을 극복할 수 있다고 4일 밝혔다.

폐암은 암세포 크기 등에 따라 비소세포폐암과 소세포암폐암으로 구분한다. 폐암 환자 중 80~85%가 비소세포폐암에 해당하는데, 한국을 포함해 아시아 비소세포성 폐암의 약 50%에서 EGFR에 유전자 돌연변이가 발견된다.

EGFR 돌연변이 폐암의 1차 치료제로는 3세대 EGFR 티로신 키나아제 억제제 '오시머티닙'(Osimertinib)이 광범위하게 사용되고 있다.

다만 환자들은 대부분 1~2년 사이로 내성이 발생한다는 단점이 있다. 오시머티닙 치료의 가장 흔한 내성 기전은 세포 증식, 전이에 큰 영향을 끼치는 MET 유전자의 변형이다. MET 유전자로 인해 내성이 생기면, EGFR 표적치료제와 MET 티로신 키나아제 억제제(EGFR-TKI)를 함께 투약한다. 하지만 낮은 치료 반응률은 물론 MET 저해제의 2차 내성을 발생한다는 한계를 갖고 있다. 

연구팀은 이 내성 환자들을 대상으로 한 우수한 치료 전략을 제시하기 위해 MET 유전자를 표적으로 하는 항체약물접합체(Antibody-drug conjugates)인 'REGN5093-M114'의 효과를 분석했다. REGN5093-M114는 MET를 과발현하는 종양 세포에 강력한 세포독소를 전달해 세포자멸사를 촉진하는 새로운 치료제다. 

연구팀은 먼저 EGFR 표적치료제 사용 후 MET 기반 획득 내성이 발생한 폐암 환자에서 유래한 전임상 모델을 제작하고 REGN5093-M114를 투약해 효과를 살펴봤다.

오시머티닙과 카보잔티닙(Cabozantinib)의 병용투여와 REGN5093-M114 단독 투여의 종양 성장억제율(TGI)을 비교했을 때 오시머티닙 단독은 25.8%, 카보잔티닙 단독은 94.7%, 오시머티닙과 카보잔티닙의 병용투여군은 97.6% 각각 억제됐다.

반면 새로운 치료제 REGN5093-M114 단독투여군은 202.1%로 가장 강력하게 종양을 감소시켰다.

이번 연구 결과로 REGN5093-M114가 MET 유전자 기반 EGFR 표적치료제 내성뿐만 아니라 MET 2차 돌연변이로 인한 EGFR 및 MET TKI 병용 요법의 2차 내성을 극복하는 유망한 치료 옵션이 될 수 있음이 입증됐다고 연구팀은 설명했다.

임선민 교수는 "EGFR 변이 비소세포폐암에서 내성을 만드는 원인인 MET 유전자 변이를 치료할 치료제가 아직 없는 가운데 새로운 형태의 치료제 효과를 연구했다"며 "항체약물접합체는 폐암과 함께 MET 유전자 변이가 야기하는 다양한 질환 치료에 적용할 수 있을 것"이라고 말했다.

윤미란 교수는 "환자 유래 전임상 모델을 통해 REGN5093-M114가 MET 유전자 기반 EGFR 표적치료제 내성을 극복하는 데 효과적인 치료 옵션이 될 수 있음을 확인했다"며 "이는 다양한 임상 관련 시나리오에서 REGN5093-M114를 지속적으로 평가해야 하는 근거"라고 밝혔다.

이번 연구 결과는 미국암연구협회 학술지 '임상 암 연구'(Clinical Cancer Research)에 발표됐다.    


kmkim@news1.kr