비타민A로 면역항암제 효율 높여…난치성 뇌종양 치료 새 가능성

(대전=뉴스1) 김종서 기자 = 암과 오래 싸운 면역세포는 '탈진' 상태에 접어들어 공격력을 잃는다. 국내 연구진이 비타민 A 대사물질로 면역세포가 지치는 것을 막고 항암제 효과를 올릴 수 있는 가능성을 찾았다.

한국과학기술원(KAIST)은 생명과학과 이흥규 교수 연구팀이 서울성모병원·건양대학교 의과대학 공동연구진과 함께 비타민 A 활성형 대사체 '올트랜스 레티노산(ATRA)'이 뇌종양 안에서 암세포를 직접 찾아 파괴하는 핵심 면역세포 'CD8 T세포'의 말기 탈진을 억제하고, 대표적인 면역항암제 '항-PD-1'의 치료 효과를 높일 수 있음을 규명했다고 8일 밝혔다.

난치성 뇌종양인 교모세포종은 수술과 방사선, 항암치료 후에도 재발이 잦다. 면역항암제를 사용해도 치료 효과가 제한적인 경우가 많은데, 종양 안으로 들어간 면역세포가 암세포와 오랫동안 싸우면서 점차 기능을 잃기 때문이다.

특히 암세포를 직접 공격하는 CD8 T세포가 말기 탈진 상태에 이르면 암세포를 죽이는 능력이 크게 떨어진다. 이 상태에서는 암세포가 면역세포에 거는 '브레이크'를 풀어주는 항-PD-1 면역항암제를 사용해도 충분한 치료 효과를 얻기 어렵다.

연구팀은 탈진한 면역세포를 다시 깨우는 대신, 애초에 완전히 지치지 않도록 하는데 주목했다. 이에 세포의 성장과 특정 기능을 갖도록 변화하는 분화 과정과 면역 기능 등을 조절하는 활성형 비타민 A 대사체 ATRA의 역할을 분석했다.

산소가 부족하고 암세포와 오랫동안 접촉하는 뇌종양 환경을 실험실에서 재현한 결과, ATRA에 노출된 CD8 T세포는 말기 탈진 상태로 진행하는 비율이 현저히 낮았다. 또 면역세포가 서로 신호를 주고받으며 암세포를 공격하는데 필요한 면역 신호물질을 더 잘 만들어내며 암세포를 죽이는 능력도 유지했다.

연구팀은 ATRA가 면역세포를 지치지 않게 하는 원리도 밝혀냈다. ATRA가 CD8 T세포 안에서 세포의 성장과 기능 유지를 조절하는 일종의 내부 신호체계를 활성화하고, 면역세포가 오랫동안 기능을 유지하는데 중요한 TCF-1βBD 단백질을 증가시키는 것을 확인했다.

실제 뇌종양 생쥐에 ATRA로 조절한 CD8 T세포를 주입한 결과, 종양 안에서 면역세포 기능을 더 잘 유지했다. ATRA 자체를 투여하는 것으로도 종양 안의 CD8 T 세포 수와 기능이 높아졌다. 몸속에 존재하는 종양의 크기와 양을 뜻하는 '종양 부담'​이 줄면서 생존 기간도 늘어났다.

특히 재발성 뇌종양에서는 항-PD-1만 사용했을 때 치료 효과가 제한적이었지만, ATRA와 항-PD-1을 함께 사용하자 종양 억제와 장기 생존 효과가 크게 향상됐다.

뇌종양 환자 데이터를 분석한 결과에서도 레티노산에 반응해 활성이 달라지는 유전자들의 발현이 높은 환자군에서 면역세포의 탈진 정도가 낮고 생존 결과도 더 좋은 경향을 보였다.

다만 연구팀은 이번 연구가 환자를 대상으로 ATRA의 치료 효과를 직접 입증한 것은 아니며, 실제 뇌종양 치료에 적용하기 위해서는 적절한 투여 방법과 용량, 면역항암제와의 병용 효과 등을 확인하는 추가 임상 연구가 필요하다고 설명했다.

이에 연구팀은 ATRA를 종양에 더 선택적으로 전달하는 방법을 찾으면서, 다양한 암종에 추가적인 전임상 모델에서 ATRA-항암제 병용 효과의 적용 범위를 검증할 예정이다.

이 교수는 "활성형 비타민 A 신호가 CD8 T세포의 말기 탈진을 막고 항암 기능을 유지하도록 돕는 분자 원리를 밝혔다는데 의미가 있다"고 말했다.

KAIST 생명과학과 강인 박사후연구원이 제1저자로, 이 교수가 교신저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제학술지 '신호전달 및 표적치료(Signal Transduction and Targeted Therapy)'에 게재됐다.

jongseo12@news1.kr