국내 연구진, 알츠하이머 환자 뇌에서만 작동하는 전구약물 개발

(대전=뉴스1) 김종서 기자 = 한국과학기술원(KAIST)은 화학과 임미희 교수 연구팀이 전남대학교 김민근 교수, 한국생명공학연구원(KRIBB) 이철호·김경심 박사, 한국기초과학지원연구원(KBSI) 이영호 박사 연구팀과 공동으로 알츠하이머병의 병든 뇌에서만 활성화되는 전구약물을 개발했다고 2일 밝혔다. 연구팀은 동물실험을 통해 치료 효과를 확인했다.

전구약물은 처음에는 약효가 없지만 몸속 특정 환경에서만 활성형 치료제로 바뀌는 약물이다. 이번 연구에서는 알츠하이머병 환자의 뇌에서 증가하는 과산화수소를 만나야만 활성화되도록 설계돼 병든 뇌에서만 선택적으로 작동하는 '스마트 치료제' 역할을 한다는 사실을 밝혀냈다.

알츠하이머병 환자의 뇌에서는 세포를 손상시키는 과산화수소가 정상보다 많이 생성된다. 지금까지는 이를 제거해야 할 유해물질로만 여겨졌지만, 연구팀은 오히려 이를 약을 작동시키는 신호로 활용하는 방법을 고안했다.

연구팀이 개발한 전구약물(BE-1·2)은 건강한 뇌에서는 거의 반응하지 않는다. 하지만 치매가 진행되는 뇌에서 과산화수소를 만나면 활성형 치료 물질(AP-1·2)로 바뀐다. 이 과정에서 과산화수소 포함 활성산소종들을 줄이는 동시에 치매의 주요 원인으로 알려진 아밀로이드 베타 단백질(뇌 속에 쌓여 신경세포를 손상시키는 단백질)이 서로 뭉쳐 독성이 강한 응집체를 만드는 것도 막아준다.

연구팀은 첨단 분석기술을 이용해 활성화된 약물이 아밀로이드 베타 단백질의 구조를 변화시켜 큰 덩어리로 자라는 것을 억제한다는 사실을 밝혀다.

이 같은 효과는 알츠하이머병 생쥐 모델에서도 확인됐다. 약물은 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통과해 실제 뇌 안에서 치료 물질로 바뀌었다. 장기간 약물을 투여한 생쥐에서는 기억을 담당하는 해마의 산화 스트레스가 감소했고, 뇌 속 아밀로이드 베타 축적도 줄어들었다. 또 새로운 물체를 기억하거나 길을 찾는 행동 실험에서도 인지 기능이 개선된 것으로 나타났다.

이번 연구는 특정 단백질 하나만 표적으로 하는 기존 치매 치료제와 달리 병든 뇌의 환경 자체를 이용해 약이 필요한 곳에서만 작동하도록 설계했다는 점에서 의미가 크다고 연구팀은 설명했다. 향후 파킨슨병 등 다른 퇴행성 뇌질환 치료에도 활용될 가능성이 기대된다.

또 상용화까지 화합물의 뇌 전달성, 체내 안전성, 독성, 치료 효능을 체계적으로 최적화하고 다양한 알츠하이머병 모델과 후속 전임상 연구를 통해 치료 후보물질 가능성을 추가로 검증해야 한다고 강조했다.

임 교수는 "이번 연구는 그동안 제거해야 할 대상으로만 여겨졌던 과산화수소를 약을 작동시키는 신호로 활용했다는 점에서 의미가 있다"며 "병든 조직에서만 약이 활성화되는 이번 기술은 알츠하이머병과 같은 복합 질환을 보다 안전하고 효과적으로 치료하는 새로운 플랫폼이 될 것"이라고 말했다.

KAIST 화학과 이지민·홍은서 석박통합과정생이 공동 제1저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 스몰(Small)에 온라인 게재됐다.

연구는 한국연구재단 리더연구, 글로벌 선도연구센터, 세종과학펠로우십, 박사과정생연구장려금지원사업, 생명연 및 KBSI 기관고유사업의 지원을 받아 수행됐다.

jongseo12@news1.kr