감정 회로 흔드는 뇌 속 작은 변화…새로운 우울증 원인 규명

(대전=뉴스1) 김종서 기자 = 기초과학연구원(IBS)은 기억 및 교세포 연구단 이창준 단장, 이보영 연구위원 연구팀이 만성 스트레스가 뇌 전전두엽에서 단백질에 붙은 당 사슬(당쇄)을 교란해 우울증을 유발하는 뇌 분자 기전을 규명했다고 4일 밝혔다.

우울증은 심리적·환경적·유전적 요인이 복합적으로 작용하기 때문에 다양한 발병기전이 보고돼 왔다. 그러나 실제 치료제는 대부분 신경전달물질 조절에 집중돼 있으며, 그중 세로토닌 조절 기반 항우울제가 가장 널리 쓰이고 있다.

하지만 효과를 보이는 환자가 절반에 그치며, 위장 장애나 불안 악화와 같은 부작용이 있다는 한계가 있다.

연구팀은 단백질의 기능과 안정성을 조절하는 '당쇄화'에 주목했다. 당쇄화는 단백질에 작은 당 사슬이 붙어 단백질의 구조와 기능을 바꾸는 과정으로, 암·바이러스 감염·퇴행성 질환 등 다양한 질환에서 중요한 분자 기전으로 주목받아 왔다.

그중 'O-당쇄화'는 세포 간 신호 전달과 신경 회로의 균형을 유지하는 데 관여하지만, 뇌 질환에서의 역할은 최근에야 연구가 이뤄지고 있다.

연구팀은 먼저 고성능 질량분석기를 이용해 정상 생쥐의 뇌 9개 영역의 O-당쇄화 조성과 양상을 정밀 분석, 뇌 부위마다 서로 다른 당쇄화 특성이 있음을 확인했다. 이후 만성 스트레스 모델 생쥐의 뇌를 정상 뇌와 비교한 결과, 전전두엽을 포함한 일부 영역에서 O-당쇄화에 뚜렷한 변화가 나타났다.

특히 단백질에 붙은 당 사슬 말단에 시알산이 덧붙어 안정성을 높이는 시알산화가 줄어들고, 이를 담당하는 당전이효소 St3gal1의 발현이 감소했다.

정상 생쥐와 스트레스 모델 생쥐를 통한 효소 조절 실험에서는 억제했을 때 스트레스를 받지 않았음에도 의욕 상실, 긴장 증가 등 우울증 증상이 나타났고 반대 상황에서 발현을 증가시켰을 때 증상이 완화되는 결과를 얻었다.

나아가 연구팀은 단백질 분석과 전기생리학적 신호 측정 실험을 통해 St3gal1 감소에 따라 신경세포 연결 단백질인 뉴렉신2(NRXN2)의 당 사슬 구조가 불안정해지고, 뇌 회로의 균형을 유지하는 억제성 신경세포의 기능이 저하되는 것도 확인했다.

작은 당 사슬의 변화가 뇌 회로의 연결과 균형을 담당하는 핵심 요소 모두에 영향을 미쳐 결국 감정 조절 시스템 전체가 무너질 수 있음을 입증한 것이다.

이 연구위원은 "이번 연구는 뇌의 당쇄화 이상이 우울증 발병과 직접적으로 연결됨을 보여줬다"며 "신경전달물질 중심의 기존 접근을 넘어 새로운 우울증 치료 및 진단 표적 발굴로 이어질 수 있는 중요한 단초가 될 것"이라고 말했다.

이 단장은 "이번 성과는 우울증 치료뿐만 아니라 PTSD, 조현병 등 다른 정신질환 연구로 확장될 수 있어 보다 광범위한 치료 전략 개발로 이어질 수 있을 것"이라고 강조했다.

이번 연구결과는 미국과학진흥협회(AAAS) 발간 다학제분야 국제학술지 '사이언스 어드밴시스(Science Advances)'에 게재됐다.

jongseo12@news1.kr